PNAS: 代谢水平上女性大脑比男性更年轻
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摘要：在发展和老化的过程中，大脑形态和生理变化均存在性别差异，本研究使用机器学习的方法为20-82岁大脑PET像给出其代谢年龄，发现在生命发展过程中女性的大脑始终比实际年龄更年轻（相较于男性）。
关键词：大脑老化 大脑代谢 性别差异 幼态保持 机器学习
研究背景
可以通过很多途径判断大脑老化，如认知能力的快速下降。人类正常的大脑老化伴随着大脑代谢的下降，PET成像发现当大脑老化时，葡萄糖的代谢由氧化和非氧化混合模式转变为氧化代谢。性别分化是影响大脑发展的因素之一，对决定大脑老化的方式至关重要，有很多研究都发现了大脑的性别差异，如结构的、皮层血流等等。本研究使用多参数代谢大脑成像数据研究活体大脑老化的性别影响，通过机器学习的方法得到这些大脑的代谢年龄，将代谢年龄与实际年龄进行比较。
被试与方法
PET成像数据，共205个20-82岁认知正常的成年被试数据，计算了区域总体的葡萄糖使用(CMRGlc)、氧气消耗(CMRO2)、皮层血流量(CBF)以及有氧糖酵解（AG：葡萄糖的分解，不包括其氧化代谢，在本研究中通过年龄标准化后GMRGlc和CMRO2的绝对摩尔差来计算）。一共有165名认知正常的年轻或淀粉样蛋白阴性个体，共184个PET影像、79个脑区，对每个代谢参数单独进行进一步分位数归一化（此处CBF作为“代谢”参数包括在内以）。
研究结果
计算大脑的代谢年龄
使用一种有监督的机器学习方法——带误差矫正的随机森林回归算法，对被试分位数归一化的脑代谢数据的实际年龄进行训练和测试。根据代谢变量得到的预测年龄（被定义为大脑代谢年龄）与真实年龄具有很高的相关（r=0.88-0.90），如下图1A。
图1A 总体通过代谢参数对大脑年龄的预测（横坐标为实际年龄；纵坐标为预测年龄）
为了评估每一个代谢参数（AG、 CMRGlc、CMRO2、CBF）对预测模型准确性的影响，分别将以上参数移除特征矩阵，其中AG导致最大的准确性丧失，其余均造成预测准确性较小的改变（r=0.87-0.90）。
为了进一步证实大脑的代谢年龄，评估该矩阵在被试内时间的稳定性，其中有19名被试在1-2年后进行184PET影像重复测量。在矫正了实际年龄后，发现最初测量的大脑代谢年龄和随后测量的代谢年龄存在高相关（r = 0.80, P < 0.0002），这些表明代谢大脑年龄测量在短期内具有一致性。
代谢大脑的性别差异
这些数据被试均自我报告了性别。使用全部性别被试训练机器学习模型会模糊性别差异，因此首先将男性所有数据作为训练集，女性数据作为测试集，代谢大脑年龄依旧和实际年龄存在高相关（Pearson’s r > 0.88，参见2A），但平均代谢大脑年龄（机器学习预测年龄）减去实际年龄，发现女性代谢大脑年龄平均比男性小3.8岁（参见2B, n = 108 females and 76 males, 95% CI 1.0–6.6 y, P < 0.010 t test, Cohen’s d > 0.40）。反过来，以女性数据作为训练集，以男性数据作测试集，也发现相似的结果。
图2 男性与女性代谢大脑年龄的差异（粉色代表女性；蓝色代表男性）
代谢大脑年龄的性别差异可能由于某些大脑区域或者代谢参数驱动而产生。因此随机选择60个大脑区域（共79个大脑区域）进行1000次置换检验，重复上述计算男性和女性代谢大脑年龄差异的方法，同样在所有情况下女性平均代谢大脑年龄比男性年轻（从1.4-7.9岁，平均年轻4.7岁），证明这样的“年轻”并不是由于一小部分大脑区域决定的。此外，确定了哪些代谢参数导致了性别大脑的差异：去除CMRGlc或AG性格大脑代谢年龄差异显著降低（依次降低2.7、3.3年），并且去除CBF参数男女性别年龄差异进一步增加（5.3年），因此认为代谢大脑的性别差异更多依赖于大脑葡萄糖的使用（相比于皮层血流量和氧气消耗量）。
大脑淀粉样蛋白与代谢大脑年龄
代谢大脑年龄个体间差异的一个混淆来源可能是大脑淀粉样蛋白沉积，据报道, 与70岁以上的男性相比，老年女性的这种情况略有增加。在对认知正常的年轻人或淀粉样蛋白阴性个体的（184个PET影像）数据集训练上述随机森林回归算法之后，我们将训练的算法应用于在单独的认知正常被试：淀粉样蛋白阳性（n = 40，60-80岁，其中10例接受两次PET影像测量），与年龄匹配的淀粉样蛋白阴性被试相比，无症状的淀粉样蛋白阳性被试不存在显著代谢脑年龄差异（平均代谢脑年龄：淀粉样蛋白阴性= 66.5 y，淀粉样蛋白阳性= 67.1 y; P = 0.27，双尾t检验），该结果说明了脑淀粉样蛋白状态不能显著解释代谢脑年龄的个体差异（图3）。
图3 淀粉样蛋白对大脑代谢年龄的影响（蓝色代表淀粉样蛋白阴性，黄色代表阳性）
讨论与总结
该结果从活体代谢水平层面，发现了成年女性大脑比男性更年轻，与其他研究结果具有一定的一致性：女性青春期后大脑血液流动的损失较少、成年期存在更多的脑糖酵解、衰老期蛋白质合成相关基因表达的损失较少以及大脑基因表达的高峰过渡点出现延迟。本研究结果表明：女性大脑年轻化存在于年轻人中, 并在成年后持续存在， 这表明大脑发育过程中的性别差异为大脑衰老的后续轨迹奠定了基础。
女性大脑代谢年轻化对神经退行性疾病的影响值得进一步研究，一个比较有趣的假设是女性大脑更高的年轻状态为老化引起的改变提供一定程度的弹性。一些研究也为此提供了证据：随着年龄的增长，与男性相比女性记忆力衰退和海马萎缩程度更低；在大多数认知测试中, 非认知受损的女性表现超过男性, 在少数认知测试中, 女性的下降幅度低于男性。成年女性大脑中糖酵解增加或许可以解释这种弹性，因为大脑有氧糖酵解参与学习和神经元生长。但性别对大脑衰老的影响很可能是多因素和复杂的，因为进化和自然选择可以同时有效地对多种生物过程进行组合优化。
但大脑代谢性别差异的原因尚不清晰，激素很可能是一个特定的调节因素：雌激素可以增强啮齿类动物模型的突触可塑性，从而有助于维持更年轻的大脑新陈代谢；先前的一项研究发现，绝经后的妇女与未绝经妇女相比，大脑某些区域CMRGlc显著降低。本研究的数据并未有关于更年期状态的报告，但60岁以上的数据也呈现出一致的性别差异。并且，激素对女性大脑代谢的影响可能出现的更早，这也导致了女性在成年期最初出现了更“年轻的”大脑模式。其他因素如细胞代谢、免疫系统对大脑性别差异也是存在的。
本研究确实没有发现大脑淀粉样蛋白沉积带来大脑代谢年龄的差异，很可能在一定的大脑退化阈值之前，淀粉样蛋白沉积确实对大脑代谢影响较小。也可能是，认知正常且大脑淀粉样蛋白阳性被试可能均在一定程度上对淀粉样物质沉积的影响具有 "代谢弹性" ，从而抵消潜在的淀粉样蛋白效应。
本研究结果证明了应用机器学习评估影响大脑衰老的因素存在一定价值。代谢脑年龄等措施可能有助于预测认知能力下降的风险，并确定可能改善或恶化人脑衰老轨迹的其他因素。现在还需要通过进一步的调查来验证其他群体的代谢大脑年龄，确定其预测潜力，并回答性别对其产生影响的原因。
参考文献（阅读原文获取）
Goyal, M. S., Blazey, T. M., Su, Y., Couture, L. E., Durbin, T. J., Bateman, R. J., … Vlassenko, A. G. (2019). Persistent metabolic youth in the aging female brain. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 116(8), 201815917.
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